#3. 요산생성을 억제하여 요산수치를 낮추는 통풍약 - 알로퓨리놀/페북소스타트 (자이로릭, 페브릭)

통풍약과 통풍 치료에 대한 자세한 내용은 앞선 글을 읽고 오시길 추천드립니다.

2022.04.03 - [전문약/통풍] - #1. 고요산혈증/통풍의 정의, 증상 및 진단기준과 통풍 약의 종류

#1. 고요산혈증/통풍의 정의, 증상 및 진단기준과 통풍 약의 종류

2022.04.08 - [전문약/통풍] - #2. 급성기 통풍발작에 사용되는 약제의 종류와 작용기전, 부작용 정리(콜히친, NSAIDs, 스테로이드)

#2. 급성기 통풍발작에 사용되는 약제의 종류와 작용기전, 부작용 정리(콜히친, NSAIDs, 스테로이드

 

 

 

급성 통풍발작은 길어도 2주 이내에 통증이 소실되며 비교적 간단하게 치료될 수 있습니다. 본질적인 통풍의 치료는 통풍발작이 없는 간헐기통풍 단계부터 시작됩니다. 이때는 요산수치가 높아져 있어 어떤 방식으로 요산수치를 낮추는가에 초점이 맞춰지게 됩니다. 간헐기 통풍단계에서 제대로 치료가 이루어지지 않을 경우 급성통풍이 다시 재발할 가능성이 높으며 요산저하 요법을 진행하지 않은 상태로 오래 방치되면 만성 결절성 통풍으로 진행되어 뼈가 망가지게 됩니다.

 

그렇다면 요산저하제는 언제부터 복용하기 시작할까요?

 

요산저하제 약물복용은 통풍발작이 2번 이상 발생한 경우 혹은 만성결절이 발생되어 육안으로 혹은 영상검사에서 관절의 변형이 발생한 경우 시작하게 됩니다. 이 경우에 해당이 되지 않더라도 요로결석이 있거나 만성신장병이 있어 급성 요산 신장병증의 위험이 매우 높은 환자는 요산저해제를 복용할 수 있습니다.

 

여기서 중요한 점은 통풍환자들 중 간혹 요산저하제 약물도 통증이 있을때만 복용하는 것으로 착각하는 경우가 의외로 빈번하다는 것입니다. 요산저하제 약물은 급성통풍발작에 사용되는 콜히친(예방목적 제외), NSAIDs, 스테로이드 약물과 달리 통증이 전혀 없는 평상시에도 반드시 꾸준하게 복용해야 합니다. 통증이 생길때만 요산저하제(자이로릭, 페브릭 등)를 복용하는 것은 복용하지 않는 것보다 더 나쁘기 때문에 이 점 꼭! 유의하시기 바랍니다.

 

지속적인 요산저하 치료는 요산결정의 분해를 유도하여 통풍발작의 재발을 낮추는 역할을 합니다. 요산수치를 낮추는 약물은 요산생성 억제제와 요산배설 촉진제로 두가지 계열이 있습니다. 오늘은 요산생성 억제제에 해당하는 Allopurinol과 Febuxostat에 대해 알아보도록 하겠습니다.

 

 

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1. 약물의 종류와 용법

 

Allopurinol(자이로릭), Febuxostat(페브릭) 출처: 약학정보원

 

요산합성 저해제 약물로는 Allopurinol(자이로릭/유유알로퓨리놀), Febuxostat(페브릭/페북트 등)으로 두가지 성분의 약제가 사용되고 있습니다.

 

1960년대 초반에 개발된 Allopurinol은 통풍 치료의 혁명으로 여겨졌습니다. 많은 통풍 환자들이 이 약물을 복용한 후에 통풍 발작의 빈도가 점차 줄어들었습니다. 그러나 일부 환자들이 이 약물에 과민 반응을 보이고 극소수(약 2%)에서 치명적인 알로퓨리놀 과민 반응(allopurinol hypersensitivity syndrome)이 발생되는 문제가 발생되었고 대다수의 환자에게는 안전하지만 쉽게 사용되기 어려운 약물이 되었습니다. 

 

반면 2012년 일본에서 개발된 신약인 Febuxostat은 효과가 Allopurinol의 약 2배에 달하고 Allopurinol의 문제점이었던allopurinol sensitivity와 교차 반응이 없으면서 부작용이 상대적으로 적다는 장점 때문에 알로푸리놀보다 훨씬 고가에 판매되었습니다. 그러나 2018년에 Febuxostat 복용군이 Allopurinol 복용군보다 심혈관 사망률이 1.34배, 일반적인 사망률이 1.22배 높아진다는 보고가 발표되면서 논란이 있었습니다. 하지만 이 임상 시험에 여러 한계점이 있다는 지적이 제기되었고 결과적으로 Febuxostat이 Allopurinol보다 심혈관계에 위험하다고 보기 어려우며 Febuxostat이 Allopurinol에 비하여 심혈관계 부작용 면에서 열등하지 않다는 결론이 내려진 상황입니다.

 

위 발표에 이어 2018년 6월에 다시 Febuxostat과 Allopurinol을 사용하기 시작한 노인 통풍 환자를 대상으로 심혈관계 위험을 평가한 대단위 코호트 연구가 발표되었는데 여기에서는 Febuxostat과 Allopurinol 사용군 간에 심혈관계 위험과 사망률에 있어 유의한 차이가 없는 것으로 나왔습니다.

 

 

1) Allopurinol(자이로릭)

 : Allopurinol 100mg를 적은 용량(1일 1정 100mg)으로 시작하여 남성과 폐경 후 여성은 요산수치 7mg/dL이하, 폐경 전 여성은 요산수치 6mg/dL이하가 될 때까지 매주 100 mg씩 증량하여, 최대 1일 800 mg(8정)을 초과하지 않도록 식후 경구투여

 

일반적으로 알로푸리놀로서

① 성인 경증 통풍에는 1일 100 ∼ 300 mg

② 중간정도의 결절통풍에는 1일 300 ∼ 600 mg

③ 중증 결절통풍에는 1일 600 ∼ 800 mg 을 1∼3회 분할(최대 1회 300 mg을 초과하지 않도록)하여 복용합니다.

 

※ 실제 임상에서는 800mg까지 처방되는 경우는 드물며 Allopurinol은 반감기가 긴 약물이기 때문에 분할복용보다는 1일 1회 300mg정도가 최대용량으로 사용됩니다. 신기능이 저하된 경우 더 저용량(50mg)으로 시작합니다.

 

 

2) Febuxostat(페브릭/페북트)

:  남성과 폐경 후 여성은 요산수치 7mg/dL이하, 폐경 전 여성은 요산수치 6mg/dL이하로 낮추면서 유지하도록 1일 1회 40mg 또는 80mg을 식사와 관계없이 경구투여

 

Febuxostat를 처음 사용하는 경우에는 40 mg을 하루에 한 번 투여하고 2-4주 후에 혈청 요산 검사를 추적하여 6.0 mg/dL 이하로 조절이 잘되면 40 mg을 유지하고 6.0 mg/dL 이하로 낮추지 못하면 80 mg으로 증량하여 사용합니다.

 

 

※ 만성 통풍 환자에서 혈청 요산 치료 목표치는 통풍 결절이 없는 경우에는 혈청 요산 농도를 6.0 mg/dL 이하로, 통풍 결절이 있는 경우에는 5.0 mg/dL 이하로 유지하도록 합니다. 

※ 혈청 요산 농도를 3.0 mg/dL 이하로 낮추는 것은 비용효과적인 면을 비롯한 여러 이유로 권장되지 않고 있습니다.

 

 

만약 Allopurinol이나 Febuxostat을 최대용량으로 사용하여도 요산수치가 목표치에 도달하지 않은 경우에는 Probenecid, Sulfinpyrazone, Benzbromarone 등의 요산배출 촉진제를 병용하여야 합니다.

 

 

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2. 약물의 작용기전

 

Allopurinol과 Febuxostat의 작용기전 출처: https://newdrugapprovals.org/tag/feburic/

 

우리가 음식으로부터 섭취한 퓨린이나 핵산(Nucleotide)으로부터 유래된 퓨린은 여러 대사과정을 거쳐 요산형태로 배출되게 됩니다. 이 과정의 주요 단계에서 잔틴산화효소(Xanthine-oxidase)가 작용하는데 Febuxostat과 Allopurinol은 잔틴산화효소(Xanthine-oxidase)의 작용을 억제하여 과도한 요산의 생성을 억제하는 작용을 통해 요산수치를 저하시킵니다. 그 중에서 Allopurinol은 퓨린과 구조가 유사하여 퓨린계 잔틴산화효소 억제제, Febuxostat은 비퓨린계 잔틴산화효소 억제제로 구별됩니다.

 

 

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3. 각 약물의 장점

 

- Febuxostat의 경우 신장기능이 다소 저하되어 있는 환자라도 용량조절없이 사용할 수 있다는 장점이 있습니다. 또 Allopurinol 과민반응이 나타나는 환자에게서 교차반응을 보이지 않으므로 Febuxostat을 안전하게 사용 가능합니다.

 

- 요산생성 억제제의 요산수치 저하효과는 매우 높은 편입니다. 약물을 복용하지 않으면서 금주하는 것보다 약물을 꾸준히 복용하면서 절주하는 편이 오히려 통풍치료/예방 측면에서 유리합니다.

 

- 요산생성 억제제 약물은 장기간 복용해도 매우 안전한 약입니다.

 

 

 

 

 

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4. 각 약물의 주의사항 및 단점

 

1) 드물게 발생되는 Allopurinol의 심각한 중증피부유해반응

Allopurinol 복용으로 인한 SCARs 발생 환자 출처: Allopurinol-induced DRESS syndrome mimicking biliary obstruction; Clinical and molecular hepatology 2014; 20(1): 71-75

: Allopurinol은 일반적으로 매우 안전한 약이지만 드물게 사망까지 발생되는 중증과민반응-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs)이 발생하는 경우*가 있습니다. 이는 특정 유전자형(HLA-b*5801)에서 높게 발생되는데 한국인은 이 유전자형을 가지는 경우가 12%로 서양인보다 매우 높은 비율로 나타납니다. 따라서 최근에는 새로 통풍이 진단된 환자의 경우 통풍발작 치료와 함께 신기능검사/혈청요산수치검사와 더불어 HLA-b*5801유전자형 검사가 보험급여 적용되어 시행되고 있습니다.

*과민성 증후군(DRESS), 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)

 

검사결과 HLA-b*5801양성이면서 신기능 저하가 동반된 경우 Allopurinol 복용시 심각한 Allopurinol과민반응이 나타날 수 있으므로 복용을 피해야 하며 1차약제로 Febuxostat을 사용해야 합니다.

 

 

2) Allopurinol이나 Febuxostat의 경우 임의로 복용을 중단할 경우 통풍이 악화되는 등의 부작용이 발생될 수 있습니다. 뚜렷한 효과가 느껴지지 않는다고 하여 임의로 중단하지 않아야 합니다.

 

3)  Allopurinol을 장기 투여한 환자에게 드물게 갑상선자극호르몬(TSH) 수치 증가(>5.5 µIU/mL)가 보고된 바 있으므로 갑상선 기능에 변화가 있는 환자는 갑상선호르몬 모니터링이 필요합니다.

 

4) Febuxostat의 경우 아주 드물게 졸림, 어지러움, 둔감각증이 발생될 수 있으므로 운전, 기계조작에 주의해야 합니다.

 

5) Allopurinol의 경우 Theophylline, Warfarin의 간대사를 방해하여 혈중농도 및 효과의 증가를 일으켜 독성을 나타낼 수 있으므로 복용 환자의 경우 용량 감량 등의 주의가 필요합니다.