최초의 스타틴계 약물은 1971년 일본 도쿄의 산쿄(Sankyo Co.)에 근무하던 엔도 아키라에 의해 발명되었습니다. 그는 콜레스테롤이 미생물의 생존에 필수적이기 때문에 곰팡이는 미생물을 죽이기 위하여 콜레스테롤 생합성을 저해할 것이라는 가설을 세웠습니다. 따라서 콜레스테롤 생합성을 저해하는 화합물을 곰팡이유래에서 찾을 수 있을 것이라는 기대하에 실험을 수행하였고 2년간의 실험 끝에 진균 배지에서 스타틴의 원형이 되는 콜레스테롤 합성 억제물질(Compactin이라고 명명)을 분리해내는데 성공하였습니다. 1979년 엔도와 제약사 Merk의 Alfred Albert에 의해 로바스타틴이 개발되었고, 이후 여러 회사를 통해 다양한 스타틴이 개발되었습니다. 스칸디나비아에서 시행된 스타틴을 이용한 첫 번째 대규모 임상시험인 4S 연구에서 심혈관계 위험도 경감에 대한 극적인 효과가 1994년에 발표되었으며 이후에도 대규모 임상시험을 통해 스타틴의 유효성이 반복적으로 증명되었습니다.
Statin계열 약제의 종류와 용법
현재 사용중인 스타틴 계열의 약물은 7가지로 Atorvastatin(리피토/아토르바/리피로우), Rosuvastatin(크레스토/로수로드/크로우), Simvastatin(심바스트/심바타틴), Lovastatin(로바로드), Pravastatin(메바로친), Fluvastatin(레스콜/자이렙), Pitavastatin(리바로/피타로바)등 어미가 ~statin으로 끝나는 성분명이 이 계열에 속하는 약물들입니다.
- 위 7가지 성분의 Statin계열 약 중에서 가장 많이 처방되고 사용중인 성분은 바로 Rosuvastatin성분과 Atorvastatin성분의 약물입니다. 그 이유는 바로 약 성분별로 약제의 효력(Potency) 범위가 다르기 때문입니다.
뇌졸중, 심근경색 같은 심혈관질환의 기왕력이 있는 이상지질혈증 환자들에서 심혈관사건의 2차 발생을 막기 위해서는 LDL 수치를 매우 낮게 유지해야 하는데 우리나라 가이드라인에서는 LDL 콜레스테롤 수치를 70미만으로 낮추도록 권장하고 있습니다. 이렇게 낮게 LDL 수치를 낮추기 위해서는 고강도의 스타틴이 필요한데 이렇게 고강도의 스타틴요법이 가능하며 효력(Potency)의 범위가 넓은 성분은 Rosuvastatin과 Atorvastatin 두가지입니다. 따라서 환자의 상태에 따라 약제 변경을 하지 않고 용량조절을 통해 수치를 조절할 수 있는 이점 때문에 Rosuvastatin성분과 Atorvastatin성분의 약물이 주로 처방됩니다.
Statin계 약물은 성분과 용량별로 효력(Potency)을 고강도/중등강도/저강도로 나뉠 수 있습니다.
| 고강도 Statin요법 | 중등강도 Statin요법 | 저강도 Statin요법 |
| LDL-C 약 50%이상 감소효과 | LDL-C 약 30~50% 감소효과 | LDL-C 약 30% 감소효과 |
| Atovastatin 40~80mg Rosuvastatin 20~40mg |
Atovastatin 10~20mg Rosuvastatin 5~10mg Simvastatin 20~40mg Lovastatin 40mg Fluvastatin 40mg (1일2회) Fluvastatin XL(서방형) 80mg Pravastatin 40~80mg Pitavastatin 2~4mg |
Simvastatin 10mg Pravastatin 10~20mg Lovastatin 20mg Fluvastatin 20~80mg Pitavastatin 1mg |
- 용법
: 체내에서 콜레스테롤을 합성하는 시간은 주로 밤12시부터 새벽2시까지로 알려져 있습니다. 따라서 이전에는 약물의 효과를 극대화하기 위해 저녁식사 후 혹은 자기 전 스타틴 복용을 권장하였으나 대부분의 만성질환 약은 아침에 복용하기 때문에 저녁 복용 약물을 제때 복용하기 어려운 점과 저녁에 음주 후 약물복용을 꺼려하는 복약 순응도 문제가 많이 발생하였습니다. 따라서 현재는 약효 지속시간을 늘려 이러한 저녁복용 약물의 한계점을 없앤 제품이 대부분으로 시간에 관계없이 드셔도 괜찮습니다.
※ 권장 용법
Lovastatin: 20–80 mg/일, 저녁식사와 함께 복용
Pravastatin: 10–40 mg/일, 저녁시간 투여가 더 효과적임
Simvastatin: 20–40 mg/일, 저녁시간 투여가 더 효과적임
Fluvastatin: 20–80 mg/일, 저녁시간 투여가 더 효과적임
Atorvastatin: 10–80 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
Rosuvastatin: 5–20 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
Pitavastatin: 1–4 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
Statin계열 약물의 작용기전
- 일반적으로 체내 콜레스테롤의 4분의 1은 음식 섭취를 통해서, 나머지 4분의 3은 간에서 콜레스테롤 합성과정을 통해서 생성됩니다. 스타틴계 약물은 그 중 간에서 콜레스테롤을 합성하는 과정을 억제하여 콜레스테롤 수치를 낮추는 작용을 합니다.
- 간세포에서 콜레스테롤을 합성하는 과정은 메발론산 경로라는 생합성경로를 통해 이루어집니다.
소장에서 흡수된 탄수화물/단백질/지방은 작은 분자들로 쪼개져 Acetyl CoA(아세틸CoA)라는 분자형태가 되는데 간세포에서는 아세틸CoA를 이용하여 콜레스테롤을 합성합니다. Statin 계열 약물은 이 합성경로에 필요한 HMG-CoA 환원효소의 작용을 억제하여 아세틸CoA로부터 콜레스테롤이 합성되는 것을 방해합니다. 이렇게 간세포 내의 콜레스테롤 수치가 낮아지면 간세포 표면의 LDL콜레스테롤 수용체의 발현증가가 촉진되며 증가된 LDL수용체를 통해 혈중 LDL 콜레스테롤을 간세포 내부로 더 많이 흡수하게 됩니다.
정리하자면 Statin계 약물의 혈중 콜레스테롤 저하 효과는 두가지 작용을 통해 나타납니다.
① 체내 콜레스테롤 합성의 4분의 3을 차지하는 간세포 내에서의 콜레스테롤 합성과정을 방해하여 간으로부터 혈중으로 방출되는 콜레스테롤 양 감소시킴
② 간세포 표면의 LDL 콜레스테롤 수용체의 발현량을 증가시켜 혈중 LDL 콜레스테롤이 간세포 내부로 유입되는 양을 증가시킴
- 이외에도 임상적으로 간에서 VLDL의 분비를 억제하여 중성지방 수치는 낮추고 HDL 콜레스테롤 수치를 상승시키는 부가적인 효과도 나타납니다.
Statin계열 약물의 장점
1) 콜레스테롤 수치를 낮추는 효과가 운동이나 식이요법보다도 강력
- 콜레스테롤은 체내에서 합성되는 물질이지만 지독할정도로 분해되지도 않고 재활용되는 물질이기도 합니다. 간에서 담즙(Bile) 형태로 배설되는 콜레스테롤은 장에서 대부분 재흡수되기 때문에 먹는 것을 조절하거나 운동을 하더라도 수치가 쉽게 떨어지지 않습니다. 그러나 스타틴을 복용하면 그 수치가 효과적으로 떨어집니다.
2) 심혈관질환의 2차 예방효과
- 심혈관질환(협심증, 급성관상동맥증후군, 심근경색증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈발작)의 기왕력이 있는 환자의 경우 심혈관 사건의 재발이나 사망률이 증가하게 됩니다. 처음 심근경색이 발생했을 경우 사망률은 약 20~30%로 병원에 도착하기 전에 3분의 1이 사망할 정도로 매우 높은 사망률을 나타내는데 만약 심근경색이 재발할 경우 사망률은 최대 85%까지 급격하게 증가한다고 합니다. 이러한 환자군에서 스타틴 약물의 복용은 심혈관사건 재발 방지에 도움을 주기 때문에 반드시 약물을 복용해야 합니다.
관상동맥 질환의 이차 예방에 관한 scandinavian simvastatin survival study (4s) 연구에서 4,444명의 협심증이나 심근경색의 기왕력이 있는 환자를 대상으로 심바스타틴(Simvastatin)을 사용하여 치료 후 평균 5.4년간 추적관찰을 시행한 결과 평균적으로 스타틴 치료가 대조군에 비해 LDL-C는 35%감소하였고 이에 따라 총 사망률은 30% 감소하였으며 심장질환의 재발률은 34%감소, 관상동맥 심질환에 의한 사망률은 42%감소, 뇌졸중은 30% 감소시키는 것으로 나타났습니다.
3) LDL 콜레스테롤 수치가 높은 이상지질혈증 유병자나 당뇨 환자에게서 심혈관질환 1차 예방효과
- 사람이 나이가 들어 사망하게 되는 원인 중 절반은 심혈관질환(심장병,뇌졸중)에 의한 것입니다. 스타틴 약물은 LDL콜레스테롤 수치를 감소시켜 이러한 심혈관질환의 발생률과 재발률을 거의 절반으로 줄여주는 약이며 평생 복용하도록 설계된 약물로 매우 안전한 편에 속하는 약물입니다. 심장내과 의사들 사이에서는 21세기 불로장생약이라는 별명이 있을 정도라고 합니다.
- WOSCOPS 연구는 심근경색증 병력이 없는 고콜레스테롤혈증 환자들에서 프라바스타틴 치료를 통해 심혈관질환 1차예방 효과를 거둘 수 있을지 검증한 추적관찰연구입니다. 45~64세 연령대에 평균 총콜레스테롤이 272mg/dL인 환자 6595명이 프라바스타틴(1일 40mg) 또는 위약군으로 무작위 배정돼 치료를 받았으며 총 20년 관찰결과, 5년간 프라바스타틴(Pravastatin) 치료를 받았던 환자들의 전체 사망률은 위약군 대비 13% 유의하게 낮은 수치를 보였습니다. 관상동맥질환 사망률 역시 27% 감소하며 통계적으로 유의미한 복용 효과를 나타냈으며 암 발생빈도 또한 20년 관찰에서 두 그룹 간에 차이를 보이지 않았던 것으로 밝혀졌습니다.
Statin계열 약물의 주의사항 및 단점
1) 소화장애, 속쓰림, 복통 등 위장장애 (약 4%)
→ 위장장애 발생 시 식후에 복용하도록 권장하고 있습니다.
2) 간 독성 (약 0.5~2%)
- AST, ALT 등의 아미노전달효소(transaminase)의 상승이 발생하며 이는 약의 용량에 비례합니다.
간 독성이 있는 다른 약과 함께 투여하면 빈도가 증가할 수 있습니다.
→ 간수치가 약간 증가하는 경우에는 투약을 중단할 필요가 없으며, 반복 검사에서 정상 범위의 3배 이상 증가되면 투약을 중단하였다가 간수치가 정상화되면 저용량부터 다시 시도하거나 다른 약제를 투여할 수 있습니다.
→ 스타틴 치료 중 이유 없는 피로감, 식욕 감소, 복통, 짙은 색 오줌, 황달 등 간손상을 의심하게 하는 증상이 있으면 AST/ALT를 포함한 간기능 검사를 시행하는 것을 추천합니다.
- 활동성 또는 만성간질환이 있는 경우는 절대적 금기사항입니다.
3) 근육 독성 (약 10%)
- 스타틴 복용 환자 중 약 10%에서 근육통, 위약감 등을 호소하며 스타틴 복용을 중단하는 경우가 있습니다.
→ 그러나 실제로 근육 증상이 스타틴에 의한 것인지는 대부분 확실하지 않습니다. 임상연구에서 스타틴에 의한 근육 손상의 빈도는 대조군에 비해 0.01% 높은 것으로 보고되고 있으며 극소수의 환자에서 근육 효소(CK, Creatine Kinase)의 상승, 횡문근 융해증, 혈색소뇨, 급성신부전으로 정의되는 근육 손상이 발생하는 것이 알려져 있습니다.
이렇게 근육 증상이 빈번하게 나타나는 이유는 오히려 스타틴 약물의 근육 부작용이 과도하게 부풀려져 환자가 미리 걱정하게 되어 노시보효과*를 보이기 때문으로 추측되고 있습니다.
*노시보효과(nocebo effect) : 어떤 것이 해롭다는 암시나 믿음이 약의 효과를 떨어뜨리는 효과, 플라시보 효과의 반대
→ 스타틴에 의한 근육 손상은 여러 질환이 복합되어 있거나, cyclosporin, 피브린산 유도체, macrolide 항생제, Azole계 항진균제와 병용하는 경우 위험성이 높아질 수 있습니다.
※ 이후에 고중성지방 약제에서 소개해드릴 피브린산 유도체 약제 중에서는 gemfibrozil과 스타틴을 복용하는 것은 근육 손상의 위험성을 높이나, fenofibrate의 경우 위험성이 낮은 것으로 알려져 있습니다.
- 간 독성, 근육 독성은 드물지만 치명적일 수 있으므로 75세 이상의 고령자의 경우 소량부터 서서히 증량해나가는 것이 도움이 될 수 있습니다.
4) 당뇨병 (약 0.5~2%)
- 최근 스타틴 복용 전 당뇨병전단계인 경우 스타틴 복용 후 스타틴이 당뇨병 발병을 증가시킨다는 연구 결과가 보고되었습니다. 임상 연구에서 저용량/중간 강도의 스타틴 투여군의 당뇨병 발병률은 대조군에 비해 연간 0.1% 더 높은 빈도를 보이는 반면, 고용량/고강도 스타틴 복용군에서는 대조군에 비해 연간 0.3% 더 높은 발생률을 보였습니다.
→ 그러나 이러한 환자군에서 당뇨병 발병이 가지는 장기적 위험도는 아직 확실하지 않은 반면 심혈관질환 발생 고위험군에서 스타틴의 예방 효과는 확실한 것으로 나타났습니다. 따라서 발생확률도 낮지만 스타틴 복용 후 당뇨병이 발생한 경우라도 운동, 체중 조절, 금연 등 당뇨병에 대한 생활습관 교정을 진행하며 스타틴 복용을 계속하는 것이 스타틴복용을 하지 않는 경우보다 이익이 더 큰 것으로 보입니다.
5) 임부금기
- 콜레스테롤은 태아의 호르몬과 세포막 형성에 필수 물질이기 때문에 콜레스테롤 생성 억제제인 스타틴를 먹으면 태아의 정상적인 발달이 방해될 수 있습니다. 복용 중 임신이 확인되면 스타틴 사용을 중단해야 합니다.
6) 코엔자임Q10 수치 감소
- 스타틴 약물은 우리 몸에서 에너지(ATP)를 생성하는데 필수적이며 항산화 작용으로 세포의 손상과 산화를 방지하는 물질로 밝혀진 코엔자인Q10의 수치를 저하시킬 수 있습니다.
위 합성 과정을 보면 코엔자임 Q10은 콜레스테롤과 마찬가지로 모든 세포 내에서 Acetyl CoA로부터 합성되는 성분입니다. 두 성분 모두 동일하게 Mevalonate 경로를 통해 합성되는데 스타틴계 약물이 이 과정을 억제하므로 코엔자인Q10의 합성도 억제됩니다.
특히 코엔자임Q10의 수치는 40세 이상에서 급격하게 감소되며 노화와 관련이 있다는 견해도 있으므로 고령의 스타틴 복용 환자는 코큐텐 복용을 권장해드립니다.
※ 추가적으로 스타틴을 복용하면 치매에 걸린다는 주장이 있는데 그 근거는 뇌에서 필요한 콜레스테롤의 합성을 스타틴약물이 억제한다는 것입니다. 그러나 우리 뇌에는 뇌혈관장벽(BBB,Blood-Brain-Barrier)이라는 것이 존재해 일부러 BBB를 통과하도록 디자인된 몇몇 정신계 약물 이외의 약물은 뇌에 직접 작용하지 않습니다. 또 뇌세포 내에서도 필요한 콜레스테롤을 스스로 합성하는 능력이 있기 때문에 스타틴 약물이 치매를 일으킨다는 주장은 걱정하지 않으셔도 될 것 같습니다.
- 스타틴의 항염증, 항혈전, 항산화 등 다면 보호 효과는 스타틴 복용 중단 후 1–2일부터 사라지므로, 약제 복용을 중단하지 않고 계속 치료하는 것이 매우 중요합니다. 특히 급성관동맥증후군이나 뇌경색 등 심혈관질환이 있는 급성기에 스타틴 복용을 중단하면 예후가 나쁘므로 복용을 중단하지 않도록 주의해야 합니다.
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