#4. 고중성지방혈증에 사용되는 약제의 종류와 작용기전, 부작용 정리(Fibrate제제, 오메가3, Niacin)
최근 여러 연구에서 스타틴 약제 복용으로 LDL콜레스테롤 수치를 충분히 감소시킨 후에도 중성지방 수치로 인해 남아있는 심혈관계 질환의 잔존위험이 알려지면서 고중성지방혈증 개선의 필요성이 강조되고 있습니다.
콜레스테롤 수치가 정상이라도 중성지방 수치가 200mg/dL 이상인 경우 고중성지방혈증으로서 고콜레스테롤혈증과 마찬가지로 우선 1차 약물인 스타틴 약물을 사용*합니다. 하지만 스타틴 투여로도 중성지방수치가 조절되지 않거나 중성지방수치가 매우 높아진 상태(TG>500mg/dL인 경우)의 이상지질혈증 환자라면 급성췌장염 발생이 우려**되므로 Fibrate제제나 오메가3를 사용할 것이 권고되고 있습니다.
* 중성지방의 수치가 200~500mg/dL인 경우 Fibrate나 오메가3로 중성지방 수치를 낮추는 것보다 스타틴을 사용할 때 심뇌혈관질환의 임상적 예방효과가 더 우수한 것으로 나타났기 때문에 콜레스테롤수치가 정상이라도 스타틴을 1차로 사용하도록 권고됩니다.
**급성췌장염 발생원인의 10%가 고중성지방혈증으로 인한 것으로 알려져 있습니다.
1. Fibrate제제 (피브린산 유도체)
- Fibrate 계열 약제는 TG>500mg/dL인 경우 1차 약제로 사용되며 단독요법으로도 사용될 수 있습니다.
1) 종류와 용법
- 피브린산 유도체 즉 Fibrate계열 약제에는 Gemfibrozil(제일로피드/브로질), Bezafibrate(베자립), Fenofibrate(리피딜슈프라/티지페논 등) ~fibrate로 끝나는 세가지 성분들이 사용되고 있습니다. 이 중 Gemfibrozil성분의 약제는 약물상호작용이나 부작용 발생빈도가 높아 자주 사용되지는 않습니다.
| 성분 | 용량 | 용법 |
| Gemfibrozil | 1캡슐당 300mg | 1일 2회 900~1200mg 식전 30분 복용 |
| Bezafibrate | 1정당 200mg ※서방정 : 400mg |
1일 2~3회(400~600mg) 식후 복용 ※ 서방정 : 1일 1회 400mg 식후복용 |
| Fenofibrate | 1정당 160mg | 1일 1정(160mg) 식후 즉시 복용 |
- 단일제제 이외에도 Fenofibrate 성분에 한하여 1차 약물인 스타틴 계열 약물(주로 Pitavastatin 성분)과 복합제 형태 약제가 사용되고 있습니다.
2) 작용기전
당뇨약 중 Thiazolidinediones 계열 약제에서 소개해 드렸던 내용이었는데 다시 한번 PPAR에 대해 간략히 알아보겠습니다. 먼저 PPAR은 핵수용체**의 한 종류로서 유전자의 전사조절부위에 결합하여 유전자발현을 조절하는 전사인자의 일종입니다. 포유류에서는 α, β, γ 3가지의 subtype이 있는데 주요 발현부위와 작용이 조금씩 다릅니다.
| Subtype | 주요 발현부위 | 작용 | 효능약(리간드) |
| PPAR-α | 간, 신장, 심장, 지방조직, 혈관벽 | 지질대사 조절 (중성지방 수치 낮추고 HDL 콜레스테롤 증가시킴) |
Fibrate(고지혈증 약제) |
| PPAR-β | 지방조직, 뇌 | 지질대사 β산화 관여 |
Telmisartan(고혈압 약제) |
| PPAR-γ | 지방조직 근육 췌장 β세포 혈관 내피세포 중추신경계(CNS) |
지방산 저장 (유리지방산 감소로 인슐린 감수성 증가) 포도당 대사 (GLUT 발현증가로 포도당이용률 증가) |
Thiazolidinediones (당뇨 약제) |
*PPAR : peroxisome proliferator-activated receptor, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체
**핵수용체 : 소수성 및 지용성 분자 리간드와 결합하는 수용체로서 리간드와 결합 시 세포 내 핵 속으로 이동하여 유전자의 발현을 조절
Fibrate(피브린산 유도체) 계열 약들은 세포막에 작용하는 것이 아니라 세포 내 핵으로 들어가 PPAR-α과 결합하는 리간드(Ligand)*로 작용합니다. Fibrate 약제와 결합한 PPAR-α는 전사인자로서 작용하여 지단백 대사를 조절하는 여러가지 효소들을 발현시키는데 크게 3가지 정도의 작용을 합니다.
*리간드(Ligand) : 수용체 결합물질
① Fibrate는 PPARα의 작용을 통해 Apo C-III* 발현감소와 간의 지단백분해효소(Lipoprotein lipase)의 활성을 증가시켜 중성지방을 많이 가지고 있는 지단백의 지방분해를 유도시킴으로써 중성지방 수치를 현저하게 낮춥니다.
*Apo C-Ⅲ : 지방분해를 억제하는 단백질
② PPARα의 작용을 통해 Apo A-I과 Apo A-II 유전자발현을 유도하여 HDL의 농도를 증가시킵니다.
③ PPARα의 작용을 통해 간세포에서 지방산을 흡수하고 지방산의 β산화를 촉진시켜 중성지방의 생합성에 이용되는 지방산의 수치를 낮추어 VLDL의 생산을 억제합니다.
- Fibrate 계열 약물은 중성지방수치를 가장 효과적으로 낮추어주는 약물입니다. 일반적으로 혈중중성지방(TG) 수치를 25~50%정도 감소시키고 중성지방의 농도가 높을수록 강하효과는 더 효과적입니다. 또한 좋은 콜레스테롤로 불리는 HDL 콜레스테롤 수치를 15%정도 증가시키는 것으로 나타났습니다. 뿐만 아니라 LDL 콜레스테롤 수치도 5~20%정도 감소시키는 효과도 나타납니다. 그러나 스타틴 약물과 다르게 용량을 증가시켰을 때 중성지방 수치 강하효과가 더 증가하지 않으므로 약물복용에만 의존해서는 안되며 반드시 금주, 식이습관 개선, 운동요법 등을 병행해야 합니다.
3) 주의사항
① 가장 빈번한 부작용으로는 소화장애가 있습니다.
② Gemfibrozil과 Bezafibrate 성분의 Fibrate 계열 약제는 스타틴 계열과 함께 복용시 근육병증 위험이 증가하므로 금기입니다. (Fenofibrate 성분 약제는 병용시에도 근육병증 위험이 높지 않아 예외적으로 중등도 이하 강도의 스타틴계열 약과 병용이 가능합니다.)
③ 담석증이나 신기능 저하된 콩팥환자(GFR 30 미만인 경우)는 금기입니다.
④ Gemfibrozil 성분 약제의 경우 항응고제인 Wafarin(와파린)과 병용시 와파린의 혈중농도를 증가시켜 출혈경향성이 증가될 수 있으므로 주의해야 합니다.
2. 오메가3
- 오메가3 지방산은 불포화 지방산*의 한 종류로 분자구조의 가장 마지막 탄소라는 의미의 오메가(ω)**탄소로부터 세번째 탄소 위치에 처음 이중결합이 존재하는 지방산을 말합니다.
*불포화지방산 : 한 개 이상의 탄소-탄소 다중 결합을 가진 지방산
**오메가(ω) : 알파(α) - 베타(β) - 감마(γ) ... 로 이루어진 그리스 문자의 마지막 자리
- 오메가3 지방산의 종류는 아마씨유나 호두기름 유래 식물성 오메가3인 ALA(Alpha-linolenic Acid)와 생선 유래 동물성 오메가3인 EPA(eicosapentaenoic acid)와 DHA(docosahexaenoic acid)가 있습니다. 이 중 ALA는 전구물질로서 체내에서 EPA와 DHA로 대사될 수 있지만 그 비율이 낮아 쓰임이 적고 중성지방을 낮추는 약물로 사용되는 것은 EPA와 DHA 두가지입니다.
- 오메가3의 형태는 크게 3가지로 TG형, EE형, rTG형으로 분류됩니다. 이를 1세대~3세대로 분류하기도 합니다.
① 1세대(TG형, Triglyseride) : 어류에서 추출한 천연 오메가3 형태로 흡수율이 높지만 EPA와 DHA 불포화지방산 뿐만 아니라 포화지방산의 함량도 높다는 단점이 있습니다.
② 2세대(EE형, Ethyl-ester) : 에탄올 추출로 인한 에스테르화 공법을 통해 불필요한 포화지방산을 제거한 형태로 불포화지방산의 순도는 높혔지만 흡수율이 저하되는 단점이 있습니다.
③ 3세대(rTG형, re-esterified Triglyseride) : EE형을 다시 정제해 TG와 유사한 형태로 불포화지방산의 순도가 높은 동시에 흡수율도 개선한 형태입니다.
1) 종류와 용법
- 오메가3 단일성분 제품으로는 오마코 연질캡슐, 시코연질캡슐, 한미오메가 등이, 스타틴계 약물과의 복합제로는 아트맥콤비젤(Atorvastatin 10mg, 오메가-3-산에틸에스테르90 1000mg)이 시판되고 있습니다.
- 성분 : 오메가-3-산에틸에스테르90 1000mg (2세대 오메가3)
- 용법 : 1일 2~4g 섭취 시 지질강하 효과를 나타냈습니다.* 이를 1일 1~2회 나누어 식사직후 복용합니다.
* 건강기능식품으로 먹는 오메가3의 경우 EPA와DHA의 함량이 600~1100mg정도이기 때문에 중성지방 수치를 낮출 목적으로 복용하려면 1일 4~6알을 복용해야 하므로 고지혈증 치료용으로는 비용측면에서 적합하지 않을 수 있습니다.
2) 작용기전
- 오메가3 지방산 중 EPA와 DHA는 간세포에서 지방산의 β산화를 촉진시키고 지방산을 합성시키는 과정인 Lipogenesis를 억제하는 작용으로 간세포에서의 VLDL과 중성지방(TG)의 합성을 억제하여 혈중 중성지방 수치를 저하시킵니다.
1g 연질캡슐당 EPA 47%, DHA 38%인 오메가3 지방산을 1일 4g씩 4개월 이상 복용 시 중성지방(TG) 수치는 약 45%감소, HDL콜레스테롤 수치는 약 13% 증가되는 효과를 나타냈습니다.
3) 주의사항
- 복부팽만, 복통, 소화불량 등 위장장애가 발생될 수 있습니다. 일반적인 치료용량에서 매우 치명적인 부작용은 보고되지 않았습니다.
- 어류에서 추출하여 정제하는 과정이 부적합/불완전한 오메가3제품의 다량섭취는 중금속 섭취의 위험이 있기 때문에 임산부가 복용할 경우 주의해야 합니다.
- 항응고제나 소염진통제(NSAIDs)를 같이 복용하는 경우 항응고효과를 증가시킬 수 있습니다.
4) 최근 FDA 승인받은 새로운 오메가3 약제 - 바세파(Vascepa)
- 기존 오메가3 약제인 오마코, 시코 등 EPA와 DHA의 혼합성분 약제와 달리 바세파는 EE형 EPA(icosapent ethyl) 100%인 오메가3 약제입니다.
2018년 미국에서 LDL수치가 40~100mg/dL이고 중성지방 수치가 135~500mg/dL인 8179명을 대상으로 바세파 복용군과 대조군을 5년간 추적연구한 논문이 발표되었습니다. 바세파(Vascepa) 복용군은 대조군에 비해 실제 심혈관 질환 사건의 발생이 약 25%정도 적게 나타났으며 바세파 복용시 사망률 또한 유의하게 낮춰주는 것으로 나타났습니다.
바세파(Vascepa)는 기존 오메가3 약제와 달리 LDL 콜레스테롤 수치 상승이 나타나지 않으며 중성지방 수치를 낮추는 효과는 동일하게 나타나는 것으로 밝혀졌습니다. 이에 따라 2019 유럽심장학회(ESC)와 유럽동맥경화증학회(EAS) 가이드라인에서는 바세파(Vascepa)를 고중성지방혈증에 1차 치료제로 권고하고 있습니다. 아직 우리나라에서는 승인이 되지 않아 급여 적용이 어렵지만 곧 우리나라에서도 바세파(Vascepa) 약제가 고중성지방혈증의 1차약제로 사용될 것으로 보고 있습니다.
3. Niacin(니코틴산, Vitamin B3)
- 니아신(=니코틴산)의 경우 과거 연구에서 HDL콜레스테롤 수치를 높이고 중성지방(TG)의 수치를 낮추는 것으로 나타났으나 최근 연구에서 심혈관질환 사건 발생을 줄이지 못하는 것으로 밝혀졌으며 오히려 간수치 증가, 급성통풍, 근육병증, 당뇨병 발생 증가 등의 이상반응이 발생되어 연구가 중단되었습니다. 따라서 더이상 이상지질혈증에 니아신 단일제제는 권고되지 않으며 허가된 제품도 없는 상태입니다.